En los últimos años el término célula madre ha tomado gran importancia desde que la terapia génica y la clonación son temas de discusión en la literatura mundial. Sin embargo, el estudio de su biología no es el resultado de investigaciones recientes, ya que desde 1916 Danchakoff describe la presencia de una célula como precursora de otras en la médula ósea, lo que fue confirmado años más tarde por Sabin y Maximow (Danchakoff, 1916; Sabin, 1922; Maximow, 1924).

Una célula madre se define como una célula que tiene la capacidad de dividirse (auto replicarse) por períodos indefinidos durante toda la vida de un individuo y que bajo las condiciones apropiadas o señales correctas del microambiente puede dar origen a diferentes linajes con definidas características (Donovan y Gearhart, 2001; Ema y cols., 2000; Ivanova y cols., 2002; Watt y Hogan., 2000).

Las Células Madre presentan características distintas al resto de las células que componen nuestro organismo, entre ellas: tienen la capacidad de dar lugar a distintos tipos celulares; son la fuente regeneradora de los tejidos u órganos del organismo; son células no especializadas o lo que es lo mismo, indiferenciadas; son autorrenovables, es decir, se pueden multiplicar.

Clasificación de las Células Madre

De acuerdo al tipo de tejido que originan, existen cuatro tipos de Células Madre:

Totipotentes: Término ?totipotencial (del latín totus, que significa completo) hace referencia al potencial que tienen estas células de generar un embrión completo (tejido embrionario y extraembrionario).

Pluripotentes: ?Pluri (del latín plures, que significa muchos o varios) describe las Células Madre pluripotentes que pueden dar origen a progenitores que forman cualquiera de las tres capas germinales embrionarias: mesodermo, endodermo y ectodermo; debe ser capaz de diferenciarse a progenitores especializados procedentes de cualquier capa embrionaria y demostrar la funcionalidad in vitro e in vivo de las células en las que se ha diferenciado (Orlic y cols., 2000).

Multipotentes: Son aquellas que pueden dar origen a precursores relacionados solamente con una de las tres capas embrionarias; por ejemplo, Células Madre que dan origen a tejidos derivados exclusivamente del endodermo como tejido pancreático o pulmonar.

Unipotentes: Corresponden a las células que solo pueden generar células hijas que se diferencian a lo largo de una sola línea celular, tal como su nombre lo refiere (del latín unus: uno) (Weissman y cols., 2000 y 2001).

Células Madre Hematopoyéticas

Dentro de las Células Madre adultas se encuentran un tipo especial de Células Madre denominadas Células Madre hematopoyéticas. Dichas Células Madre constituyen el sistema inmunológico y los diferentes componentes sanguíneos. El proceso de formación de todas las células de la sangre se conoce como hematopoyesis y da lugar a:

Glóbulos rojos: transportan el oxígeno y el dióxido de carbono.
Glóbulos blancos: forman parte de nuestro sistema inmune y son nuestras defensas frente a patógenos extraños.

Plaquetas: participan en los procesos de la coagulación.

El trasplante de Células Madre es una técnica que puede restablecer la función medular de los pacientes que sufrieron una lesión grave en la medula ósea, como por ejemplo ocurre en la Leucemia (Barker y cols., 2002).

Esquema de diferenciación de una célula madre hematopoyética

Las Células Madre hematopoyéticas pueden encontrarse en:

º Médula ósea (MO; lugar de origen de todas las células sanguíneas)

º Sangre periférica

º Sangre de Cordón Umbilical (SCU). (Gasparoni y cols., 2000; Fliedner y cols., 1998).

Las Células Madre hematopoyéticas obtenidas a partir de la médula ósea son la base de los trasplantes para pacientes que padecen de patologías como leucemias y aplasias medulares; sin embargo, la obtención de donantes compatibles con el receptor han creado la necesidad de buscar fuentes alternas para la obtención de éste tipo de células, tal es el caso de la sangre obtenida a partir del Cordón Umbilical.

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Durante el desarrollo del bebé las Células Madre hematopoyéticas aparecen en el embrión entre la tercera y cuarta semana de gestación, estas células migran desde el saco vitelino hasta el hígado y el bazo y por último llegan a la médula ósea a través de la circulación fetal durante el segundo y tercer trimestre de gestación.

Cuando nace el bebé, la placenta y el Cordón Umbilical (tejidos desechados luego del parto) aún contienen Células Madre como consecuencia de ese proceso de migración y esa circunstancia es aprovechada para extraer de la vena umbilical esas células que aún están circulando.

El procedimiento de recolección de la sangre es indoloro y no conlleva ningún riesgo ni para la madre ni para el bebé. Se realiza de una forma rápida y eficaz mediante drenaje por gravedad pinchando la vena umbilical y llenando la bolsa de sangre.

A: Representación esquemática de las células progenitoras hematopoyéticas en la placenta
y en el Cordón Umbilical. B: Kit de extracción de sangre de Cordón Umbilical.

La capacidad de multiplicarse de las Células Madre de cordón es mayor que el de otros tipos de Células Madre adultas debido a que son más inmaduras. Esto se explica porque en la extremidad de los cromosomas existen regiones de ADN denominadas telómeros, cuya función principal es proporcionar la estabilidad estructural de los cromosomas. Estas estructuras disminuyen, se acortan, a medida que una célula se hace vieja, es decir, se multiplica o aumenta el número de divisiones celulares.Como las Células Madre del Cordón Umbilical apenas se han dividido son más inmaduras y, en consecuencia, mayor es la longitud de sus telómeros, lo que se traduce en un potencial replicativo mayor (Gasparoni y cols., 2000; Fliedner y cols., 1998).

Desde hace más de 15 años las Células Madre de sangre del Cordón Umbilical se han utilizado como una alternativa a las de médula ósea en el tratamiento de enfermedades hematológicas y oncológicas, como diversos tipos de cáncer y otras enfermedades poco frecuentes, que afectan al sistema hematopoyético.

En la actualidad se han llevado a cabo alrededor de 8.000 trasplantes en niños y adultos en el mundo desde 1993 utilizando unidades de Cordón Umbilical (Rubinstein, 2006). El primer trasplante se realizó en 1988 en París a un niño de 6 años de edad que padecía Anemia de Fanconi. El cordón procedía de una hermana HLA idéntica y el trasplante evolucionó exitosamente. Hoy, 19 años después, el niño está libre de la enfermedad (Gluckman y cols., 1989. Kurzberg comunicado personal).

Lo que se comenzó perfilando como una posibilidad es hoy en día una realidad, ya que las Células Madre de la Sangre del Cordón Umbilical son actualmente una alternativa al trasplante de médula ósea en el tratamiento de enfermedades hematológicas y oncológicas que comprometen tanto la supervivencia del paciente como su calidad de vida. Además de las aplicaciones actuales se ha demostrado que, las Células Madre de Sangre del Cordón pueden ser usadas como generadoras de tejidos en futuros tratamientos para la reparación de daños tisulares.

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Tratamiento consolidado. Ya se han efectuado alrededor de 5.000 trasplantes en el mundo utilizando estas células y se han consolidado como terapia y convertido en una de las principales fuentes de Células Madre.

Facilidad de obtención de la sangre sin ningún riesgo ni para la madre ni para el niño.

Disponibilidad inmediata de las unidades almacenadas.

Mayor proliferación (capacidad de multiplicarse).

Menor probabilidad de desarrollar EICH (enfermedad injerto contra hospedero) debido a la inmadurez de las Células Madre (Rocha y cols., 2006)

No plantean ningún problema ético. Si no procede la donación se desechan.

Sin embargo a pesar de las ventajas también existen algunas limitaciones:

1) El número de Células Madre en ocasiones no es suficiente debido a que el volumen obtenido está limitado por el tamaño y grosor del Cordón Umbilical. Por ello, está especialmente indicado su uso en el tratamiento de niños y adultos de menor masa corporal. Para solucionar esta limitación se está investigando en diversos campos.

2) El injerto y la reconstitución inmunológica son mucho más lentos, es decir, se requiere mayor tiempo de prendimiento del trasplante.

3) Sólo está demostrada científicamente su viabilidad tras 20 años de congelación, aunque se cree que duren muchos años más. Ante una recaída es difícil obtener un número adicional de células de SCU (Liu y cols., 2006).

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Aunque las aplicaciones de las células madre de la sangre del cordón umbilical están aumentando, es improbable que un pariente que no sufra de estas enfermedades pueda necesitar la sangre del cordón umbilical. No hay garantías de que esta sangre sea compatible o que pueda producir alguna cura.

Las células madre de la sangre del cordón umbilical no garantizan un tratamiento adecuado para todas las enfermedades genéticas hereditarias. Tal y como en cualquier terapia de trasplante, la eficacia de la terapia  no sólo depende de las células madre en sí, sino también de otros factores como la relación y compatibilidad entre el receptor y donante.

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Para estudiar la compatibilidad de los trasplantes, se estudian dos grandes grupos de moléculas de histocompatibilidad: moléculas de clase I (Locus HLA-A, B) y moléculas de clase II (Locus HLA-DR) que se encuentran codificadas por regiones genéticas distintas dentro del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) y desempeñan distintas funciones inmunológicas. Por diversas investigaciones estos locus son los que poseen mayor influencia en la probabilidad de presentar rechazo. Cada individuo tiene dos alelos, la mitad de la carga genética proviene del padre y la otra de la madre. Es decir, en total seis. Si la compatibilidad entre donante y receptor fuera del 100% significaría que existe una correspondencia de alelos estudiados 6 de 6 para estos locus HLA (concordancia de alelos HLA 6/6).

Para un trasplante de médula ósea se necesita una compatibilidad 100%, mientras que para sangre de cordón se permite una compatibilidad menor (hasta HLA 4/6) para poder efectuar el trasplante. Por tanto no se necesita una compatibilidad del 100% para realizar el trasplante y ésta es una de las principales ventajas de las Células Madre de cordón ya que impone condiciones menos restrictivas para poder encontrar un donante compatible (Laghlin, 2001).

¿Qué es el sistema HLA?

Es el sistema encargado de distinguir tejidos propios de tejidos extraños y, puede así, reaccionar contra virus, bacterias, patógenos en general y no reaccionar frente a las propias moléculas que constituyen su propio organismo. Sus siglas corresponden a Antígeno Leucocitario Humano.

Cuando se produce rechazo, las células trasplantadas reaccionan frente a las células del receptor. Este efecto se conoce como enfermedad del injerto contra huésped (EICH) o en inglés Graft Versus Host Disease (GVHD).

Por tanto, cuanto más parecidos sean donante y receptor menor será la probabilidad de que rechace el trasplante.
La intensidad de la EICH se ha relacionado con la diferencia en el tipaje HLA entre el donante y el receptor (Abbas, 2006).

Representación de las moléculas del sistema HLA; Izquierda: Subunidades que
conforman la estructura de una molécula de la Clase I (Locus A, B ó C) ubicada en la
membrana de un leucocito; Derecha: estructura de una molécula de la
Clase II (Locus DR, DQ, DP).

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Las características tan especiales que presentan las Células Madre de la Sangre del Cordón Umbilical hacen de ellas un foco de investigación para ampliar el horizonte de posibles aplicaciones terapéuticas futuras en el tratamiento de enfermedades frecuentes y extendidas en la población. Actualmente existen más de 500 líneas de investigación para incrementar sus utilidades.

Terapia génica

La terapia génica permitiría reemplazar o manipular los genes no funcionales. Así, en una enfermedad hereditaria como la talasemia se podría seleccionar un embrión sano y HLA compatible para tratar al hermano enfermo mediante un trasplante de Células Madre.

Esta opción terapeútica abre nuevas posibilidades para pacientes con una enfermedad genética como la beta talasemia y otras enfermedades monogénicas que pueden ser tratadas con Células Madre (Qureshi N. y cols. 2005 y Van de Velde H. y cols. 2004).

Expansión celular

Una de las principales limitaciones en el uso de la Sangre del Cordón Umbilical es el número de células que contiene. Se ha demostrado que, el número de células infundidas es el factor determinante para la supervivencia y el prendimiento de un trasplante de Sangre del Cordón Umbilical. Varios laboratorios de todo el mundo están investigando para conseguir multiplicar (expandir) estas células, lo que incrementará su uso en adultos (Parmar y cols., 2006; Liu y cols., 2006).

Todavía hay que esperar a que los resultados se consoliden para que el uso de estas células expandidas sea una realidad. El trasplante de Células Madre de Cordón Umbilical es una alternativa aceptada para adultos que no encuentran un donante para médula ósea 100% compatible y precisamente en eso radica la importancia de conseguir aumentar el número de células transfundidas.

Diabetes

Un equipo de investigadores de la Universidad de Florida ha iniciado un ensayo clínico, en el que utilizan las Células Madre de la Sangre del Cordón Umbilical en niños que padecen diabetes tipo I. El objetivo planteado es regenerar las células pancreáticas productoras de insulina, de forma que sean éstas las que controlen la glicemia (niveles de azúcar en sangre). El desarrollo de esta terapia podría suponer una mejora en la calidad de vida de las personas diabéticas. Umbilical cord blood infusion to treat type I diabetes. University of Florida. www.clinicaltrials.gov.

Otro grupo de investigadores: Yoshida y colaboradores de Nueva Jersey, siguen realizando ensayos luego de obtener resultados alentadores al trasplantar Células Madre de la Sangre del Cordón Umbilical humana a ratones obesos con diabetes de tipo 2, y midieron una serie de parámetros como la glicemia, la supervivencia o la enfermedad renal que se produce en esta enfermedad. Los resultados fueron sorprendentes y, además de disminuir la glicemia, se comprobó que los ratones que habían sido trasplantados con la Sangre del Cordón Umbilical eran capaces de generar células productoras de insulina. Dos meses después del trasplante se detectó la insulina humana en el tejido pancreático de los ratones, así como un aumento en la tasa de supervivencia y una mejora de la función renal (Yoshida, 2005).

Corazón

Un grupo de investigadores alemán trabaja en líneas de investigación que tienen como finalidad regenerar tejido del miocardio. Llevaron a cabo estudios con ratones a los que indujeron infartos de miocardio y posteriormente les realizaron un trasplante de Células Madre de la Sangre del Cordón Umbilical. Las enfermedades isquémicas (infarto) son aquellas que se producen como consecuencia de la falta de oxigenación en un órgano o tejido. Esta falta de oxigenación conlleva la muerte de tejidos y la pérdida de funcionalidad del órgano. Se observó que las ratas que habían sido tratadas presentaban una zona infartada menor que los animales que no habían sido tratados con la Sangre del Cordón Umbilical. Por otro lado, las Células Madre del Cordón Umbilical migraban a la zona infartada y se insertaban para participar en la formación de nuevos vasos sanguíneos (proceso conocido como angiogenesis). Concluyeron que las Células Madre de la Sangre del Cordón Umbilical contribuyen a reparar los daños tisulares causados por el infarto y a renovar el riego sanguíneo a la zona dañada, mejorando la función cardiaca tras el infarto (Ma y cols., 2005 y 2006; Zhang y cols., 2006).

Cerebro y sistema nervioso

Los accidentes cerebrovasculares son causa de irreparable daño en el sistema nervioso debido a la falta de riego sanguíneo en las zonas afectadas. El tratamiento se basa en reducir la inflamación del área dañada, reemplazar las células muertas y realizar neuroprotección. De esta forma disminuyen los efectos neurofisiopatológicos. En este estudio se demostró que la administración intravenosa de Células Madre de cordón 48 horas después de la oclusión de una arteria cerebral en ratas producía recuperación neuronal del área infartada, así como una disminución o ausencia de la infiltración celular (efecto negativo como consecuencia de la inflamación) y una activación de astrocitos y microglía en los animales tratados (efecto positivo para la recuperación de la zona dañada). Estos resultados indican que la Sangre del Cordón Umbilical podría perfilarse como un tratamiento eficaz para mejorar la función tras un accidente cerebrovascular (Newcomb, 2006).

En un estudio realizado en el 2006, se cultivaron in vitro las células mononucleadas obtenidas en la Sangre de Cordón durante 14 días, observándose que aumentaban rápidamente en el cultivo y se diferenciaban espontáneamente en células neuronales, tras la adhesión celular al medio de cultivo. De hecho, podían diferenciarse a los tres tipos principales de células nerviosas: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Estas células son prometedores candidatos para el tratamiento sustitutivo en el daño neuronal, de forma que se sustituyan las células muertas por células vivas y funcionales. Aunque la prueba final debe ser obtenida en trasplantes, el empleo de estas células podría mejorar las secuelas que se producen tras una isquemia cerebral (Habich y cols., 2006).

Hígado

Actualmente se están desarrollando estudios de diferenciación para comprobar si las Células Madre de Cordón Umbilical pueden convertirse en hepatocitos (células del hígado) tanto en un cultivo celular In vitro como en animales de experimentación, ratas, In vivo. Las conclusiones obtenidas demuestran que las Células Madre de Cordón Umbilical pueden, bajo determinadas condiciones, diferenciarse a hepatocitos, y por tanto, podrían sustituir tejidos dañados por tejidos nuevos con la funcionalidad intacta. (Tang y cols, 2006).

Sistema Respiratorio

En un estudio desarrollado por investigadores de la Universidad de Minnesota, se ha demostrado la capacidad de las Células Madre del Cordón Umbilical de diferenciarse en células alveolares tipo II. Estas células son las responsables de secretar una sustancia que permite que los sacos de aire en los pulmones permanezcan abiertos, lo que permite que el aire se mueva dentro y fuera de estos sacos. Según los investigadores, este nuevo avance abre una nueva vía para el tratamiento de diversas enfermedades pulmonares (Berger, 2006).

Las Células Madre constituyen entonces una interesante alternativa de investigación, principalmente por el potencial terapéutico que está siendo descifrado continuamente por los investigadores.

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